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噬血细胞综合征ppt

时间:2016-12-04 来源:唯才教育网 本文已影响

篇一:嗜血细胞综合征

嗜血细胞综合征(HPS)

参加十九次风湿病年会有感 在十九次风湿病年会上,北京协和医院郑文洁教授讲述了常见病的少见并发症,结合一例系统性红斑狼疮(SLE)用激素加免疫抑制剂治疗后出现高热、进行性全血细胞减少、肝功能异常等,后确诊为SLE合并EB病毒感染继发噬血细胞综合征的诊治过程。在讨论环节,施桂英教授第一个发言:开始过于积极的治疗为以后埋下了隐患。对此很有感触,在复习SLE病情活动评估、激素加免疫抑制剂应用的计量和时机,以及寻求治疗效果的最大化/风险的最小化的同时,重温“噬血细胞综合征”以加深对本病的认识。 一、概述:嗜血细胞综合征(HPS),又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、噬血细胞性网状细胞增生症,是一种多器官、多系统受累,并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病,代表一组病原不同的疾病,其特征是持续高热,肝、脾、淋巴结大,皮肤黏膜出血、外周(转 载自:wWw.HN1c.cOM 唯才 教 育网:噬血细胞综合征ppt)全血细胞减少,肝功能急剧恶化和中枢神经系统功能障碍等,其病程凶险,病死率高。临床表现可有高热、肝脾淋巴结肿大、肝功能急剧恶化和中枢神经系统功能障碍,实验室检查可有血象三系减低、肝酶增高、凝血异常、铁蛋白增高、NK细胞活性障碍和可溶性IL-2受体上升等

1979年首先由Risdull等报告,多发于儿童。可由感染病毒,或是因为用药不当,以及体内有肿瘤(对于小孩来说肿瘤几率低)等诱发,由于婴幼儿自身抵抗能力弱,调节不当,致使单核巨噬细胞增生而且对自身血细胞发生攻击并消除,使得婴儿贫血导致死亡。

二、分类:

1、原发性HPS,或称家族性HPS:为常染色体隐性遗传病,其发病和病情加剧常与感染有关。

2、继发性HPS分为感染相关性HPS:此型多与病毒感染有关,由病毒引起者称病毒相关性HPS;由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS。

三、流行病学

本病以儿童多见,男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万, 1

80%的患者在2岁以前发病。继发性HPS在任何年龄均可发病。所以,一般认为2岁前发病者提示的原发性可能性大,8岁后发病者则提示继发性的可能性大,2-8岁发病者则根据临床表现进行判断。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险,死亡率约为45%。

四、病因

主要的触发因素是病毒感染(68.8%),主要以疱疹病毒为主。HPS可以看作细胞因子病(cytokine disease),或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞(Th1和Tc)和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子(PIF)〕激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞,或由肿瘤细胞产生释放细胞因子(如γ-干扰素),诱发临床综合征,称之为副新生物综合征(para-neoplastic syndrome)。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD+4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子(PIF)为HPS的始动因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制,IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体(sIL-2R)的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。21世纪初公认的HPS患者血细胞减少有多种因素参与:

1、噬血细胞增多,加速血细胞的破坏;2、血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质,骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少,归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生,诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。

五、发病机制

发生机制主要是由于T淋巴细胞和巨噬细胞增生和过度活化导致TNF、IL-1和IL-6等大量炎性细胞因子瀑布式释放,从而导致全身多系统免疫损伤。

1、存在免疫调节障碍或免疫失衡。

2、淋巴和单核因子持续产生,作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞, 尤其如γ-干扰素不仅能抑制造血,而且亦能活化巨噬细胞,淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞。

3、遗传因素影响机体对感染的反应方式,如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常。

4、存在单克隆性T细胞增殖,在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PC 2

R法检测10/11例呈TCR γ链重排,亦有报道TCR β基因的单克隆性重排,显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能,或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生(从良性到新生物前期或明显的恶性增殖)伴异常的T细胞。为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变,可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导。

六、病理特征

良性组织细胞增加并伴嗜血现象,多见于淋巴结的淋巴窦和髓索、肝窦、门静脉、脾脏的红髓和骨髓。在急性期,该病与白血病、恶性组织细胞增生症、传染性单核细胞增生症等病相似,且并非所有病例第一次骨穿即能发现嗜血细胞,有时需多部位穿刺才能确诊。

骨髓多增生活跃,粒系统所占比例降低,中性粒细胞可见毒性变。幼红系统增生多正常,淋巴系统比例亦未见明显改变,可见异型淋巴细胞。单核巨噬系统增生活跃,常>10%,巨噬细胞大小为20-40微米,或更大,胞浆丰富,吞噬多个成熟红细胞,或幼红细胞或血小板等。巨核细胞大致正常。

七、临床表现

(一)、家族性噬血细胞综合征

发病年龄一般早期发病,70%发生于1岁以内,甚至可在生前发病,出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病,但也有迟至 8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。

在同一家族中,其发病年龄相似。症状体征,症状多样,早期多为发热、肝、脾肿大,有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续,亦可自行退热;肝脾肿大明显,且呈进行性;皮疹无特征性,常为一过性,往往出皮疹时伴高热;约有一半病人有淋巴结肿大,有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现,但也可发生在早期,表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致,但难与感染鉴别。

(二)、继发性噬血细胞综合征

1、感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)

3

严重感染引起的强烈免疫反应,淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象,本病常发生于免疫缺陷者,由病毒感染所致者称病毒相关性HPS(VAH),但其它微生物感染,如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现(如前所述)外,还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生,并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。

2、肿瘤相关性噬血细胞综合征

本病分为两大类:一类是急性淋巴细胞白血病(急淋)相关的HPS,急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外,纵隔的精原细胞瘤也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS,淋巴瘤常为亚临床型,没有淋巴瘤的表现,故往往误诊为感染相关性HPS,特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。

八、并发症 :出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC

九、辅助检查

1、血象

多为全血细胞减少,以血小板减少为明显,白细胞减少的程度较轻;观察血小板的变化,可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时,首先可见到血小板(PLT)上升;而在病情恶化时,亦首先见到血小板下降。

2、骨髓象

骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润,应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外,有多少不等的吞噬性组织细胞,主要吞噬红细胞,也可吞噬PLT及有核细胞。 骨髓增生度降低,这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞,胞体延长如马尾或松粒状,这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。

3、高细胞因子血症

在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多:IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体(sIL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)等。

4、血脂

4

可见甘油三酯增多,可在疾病的早期出现,脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高,高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时,脂蛋白胆固醇可恢复正常。

5、肝功能

转氨酶及胆红素可增高,其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时,可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。

6、凝血象

在疾病活动时,常有凝血异常,特别是在疾病活动期,有低纤维蛋白原血症,部分凝血活酶时间延长,在有肝受损时,其凝血酶原时间可延长。

7、脑脊液

中等量的细胞增多(5-50×106/L),主要为淋巴细胞,可能有单核细胞,但很少有噬血细胞,蛋白增多,但有的即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常。

8、免疫学检查

家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。

9、影像检查

部分病人胸片可见间质性肺浸润,晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常,其改变为陈旧性或活动性感染,脱髓鞘,出血,萎缩或(及)水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。

十、诊断

(一)、诊断标准

1、发热超过1周,高峰≥38.5℃;

2、肝脾肿大伴全血细胞减少(累及≥2个细胞系,骨髓无增生减低或增生异常);

3、肝功能异常(血LDH≥正常均值+3SD,一般≥1000U/L)及凝血功能障碍(血纤维蛋白原≤1.5g/L),伴高铁蛋白血症(≥正常均值+3SD,一般≥1000ng/ml);

5

篇二:噬血细胞综合征

噬血细胞综合征

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS),是一组骨髓、脾脏、淋巴结

等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发的一系列临床病症。临床表现为持续高热,肝、脾、淋巴结大,外周血细胞减少,肝功能异常,凝血功能障碍等。1979年首先由Risdull等报告,多发于儿童。可由感染病毒,或是因为用药不当,以及体内有肿瘤(对于小孩来说肿瘤几率低)等诱发,由于婴幼儿自身抵抗能力弱,调节不当,致使单核巨噬细胞增生而且对自身血细胞发生攻击并消除,使得婴儿贫血导致死亡。

嗜血细胞综合征 - 分类

原发性HPS,或称家族性HPS,为常染色体隐性遗传 病,其发病和病情加剧常与感染有关。

继发性HPS分为感染相关性HPS(infection-associatedhemophagocytic

syndrome,IAHS),此型多与病毒感染有关,由病毒引起者称病毒相关性HPS(virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS);由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS(malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS)。 嗜血细胞综合征 - 流行病学

本病以儿童多见,男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万,80%的患者在2岁以前发病。继发性HPS在任何年龄均可发病。所以,一般认为2岁前发病者提示的原发性可能性大,8岁后发病者则提示继发性的可能性大,2-8岁发病者则根据临床表现进行判断。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险,东方患者的死亡率约为45%。 嗜血细胞综合征 - 病因

巨噬细胞图册

HPS可以看作细胞因子病(cytokine disease),或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞(Th1和Tc)和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子(PIF)〕激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞,或由肿瘤细

胞产生释放细胞因子(如γ-干扰素),诱发临床综合征,称之为副新生物综合征

(para-neoplastic syndrome)。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD+4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子(PIF)为HPS的始动因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制,IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体(sIL-2R)的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。21世纪初公认的HPS患者血细胞减少有多种因素参与:

1、噬血细胞增多,加速血细胞的破坏;

2、血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质,骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少,归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生,诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。[1]

嗜血细胞综合征 - 发病机制

1、存在免疫调节障碍或免疫失衡。

2、淋巴和单核因子持续产生,作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞, 尤其如γ-干扰素不仅能抑制造血,而且亦能活化巨噬细胞,淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞。

3、遗传因素影响机体对感染的反应方式,如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常。

4、存在单克隆性T细胞增殖,在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/11例呈TCR γ链重排,亦有报道TCR β基因的单克隆性重排,显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能,或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生(从良性到新生物前期或明显的恶性增殖)伴异常的T细胞。为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变,可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导。

嗜血细胞综合征 - 病理特征

良性组织细胞增加并伴嗜血现象,多见于淋巴结的淋巴窦和髓索、肝窦、门静脉、脾脏的红髓和骨髓。在急性期,该病与白血病、恶性组织细胞增生症、传

染性单核细胞增生症等病相似,且并非所有病例第一次骨穿即能发现嗜血细胞,有时需多部位穿刺才能确诊。

骨髓多增生活跃,粒系统所占比例降低,中性粒细胞可见毒性变。幼红系统增生多正常,淋巴系统比例亦未见明显改变,可见异型淋巴细胞。单核巨噬系统增生活跃,常>10%,巨噬细胞大小为20~40微米,或更大,胞浆丰富,吞噬多个成熟红细胞,或幼红细胞或血小板等。巨核细胞大致正常。[2]

嗜血细胞综合征 - 临床表现

家族性噬血细胞综合征

噬血细胞综合征——皮疹

发病年龄一般早期发病,70%发生于1岁以内,甚至可在生前发病,出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病,但也有迟至 8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。

在同一家族中,其发病年龄相似。症状体征,症状多样,早期多为发热、肝、脾肿大,有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续,亦可自行退热;肝

脾肿大明显,且呈进行性;皮疹无特征性,常为一过性,往往出皮疹时伴高热;约有一半病人有淋巴结肿大,有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现,但也可发生在早期,表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致,但难与感染鉴别。 继发性噬血细胞综合征

1、感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)

严重感染引起的强烈免疫反应,淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象,本病常发生于免疫缺陷者,由病毒感染所致者称病毒相关性HPS(VAH),但其它微生物感染,如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现(如前所述)外,还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生,并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。

2、肿瘤相关性噬血细胞综合征

本病分为两大类:一类是急性淋巴细胞白血病(急淋)相关的HPS,急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外,纵隔的精原细胞瘤(mediactinal germ cell tumor)也常发生继发性HPS。

第二类是淋巴瘤相关的HPS(lymphoma-associated hemophagocytic,

syndrome,LAllS),淋巴瘤常为亚临床型,没有淋巴瘤的表现,故往往误诊为

感染相关性HPS,特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤(NK/T细胞淋巴瘤)。 嗜血细胞综合征 - 并发症

出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。 嗜血细胞综合征 - 辅助检查

血象

多为全血细胞减少,以血小板减少为明显,白细胞减少的程度较轻;观察血小板的变化,可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时,首先可见到血小板上升;而在病情恶化时,亦首先见到血小板下降。 骨髓象

噬血细胞综合征——淋巴增生

骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润,应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外,有多少不等的吞噬性组织细胞,主要吞噬红细胞,也可吞噬血小板及有核细胞。

骨髓增生度降低,这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞,胞体延长如马尾或松粒状,这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。

高细胞因子血症

在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多:IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体(sIL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)等。 血脂

可见甘油三酯增多,可在疾病的早期出现,脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高,高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时,脂蛋白胆固醇可恢复正常。

肝功能

转氨酶及胆红素可增高,其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时,可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。

凝血象 在疾病活动时,常有凝血异常,特别是在疾病活动期,有低纤维蛋白原血症,部分凝血活酶时间延长,在有肝受损时,其凝血酶原时间可延长。

脑脊液

中等量的细胞增多(5-50×106/L),主要为淋巴细胞,可能有单核细胞,但很少有噬血细胞,蛋白增多,但有的即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常。

免疫学检查

家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。

影像检查

部分病人胸片可见间质性肺浸润,晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常,其改变为陈旧性或活动性感染,脱髓鞘,出血,萎缩或(及)水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。

嗜血细胞综合征 - 诊断

诊断标准

1、发热超过1周,高峰≥38.5℃;

2、肝脾肿大伴全血细胞减少(累及≥2个细胞系,骨髓无增生减低或增生异常);

3、肝功能异常(血LDH≥正常均值+3SD,一般≥1000U/L)及凝血功能障碍(血纤维蛋白原≤1.5g/L),伴高铁蛋白血症(≥正常均值+3SD,一般≥1000ng/ml);

4、噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥3%,或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。

鉴别诊断

鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS,特别是与病毒相关性HPS的鉴别,因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关,在家族性HPS患者,也常有病毒感染,而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病,常问不到家族史,更增加了诊断的难度。

一般认为,在2岁前发病者多提示为家族性HPS,而8岁后发病者,则多考虑为继发性HPS。在2~8岁之间发病者,则要根据临床表现来判断,如果还难肯定,则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病(恶组)相鉴别,二者

篇三:噬血细胞综合征科普

噬血细胞综合征

噬血细胞综合征是由多种病因引起的淋巴、单核巨噬细胞系统失控性激活、增生且伴有吞噬血现象,并分泌大量炎性因子导致一组机体处于过度的炎症反应状态的一组临床综合征,因此又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症( HLH)。其主要临床表现为反复发热,且以高热居多,可伴有腹胀、肝、脾、淋巴结肿大,血细胞减少,凝血异常,多脏器功能异常等。该病起病急、病情发展迅速,病情凶险,如果不能给与及时的治疗,病死率极高,属于血液科危重症范畴。该病1952年由提出,历经半个世纪的发展,诊治水平近10年有着明显的突破。我国也是近十年来对于该病有了更多的了解和治疗手段,使很多以前被认为是不治之症的噬血患者得到有效治疗从而康复。

对于噬血细胞综合征的诊断目前国际国内具有统一的诊断标准,诊断起来并不困难。但由于社会及家长对该病的认知度的缺失,基层医生及非专业医生对该病认识的不足,往往使一部分病例在发病早期不能得到有效的诊断和治疗,导致患儿的快速死亡。

(一)病因及分类

噬血细胞综合征有多种原因引起的一组疾病。成人和儿童均可发病。大体分为两大类:继发性和原发性。

1、继发性噬血细胞综合征主要是继发于某种原因导致疾病的发生,可发生在各个年龄阶段。主要病因包括:1)感染:细菌、病毒、支原体、真菌等。2)自身免疫病:如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化病、干燥综合征等。3)寄生虫:如利士曼原虫病。4)药物:某些药物可以导致噬血的发生。5)肿瘤:包括白血病、淋巴瘤等,治疗原则主要是针对原发病的治疗。

2、原发性噬血细胞综合征是一种常染色体隐性遗传病,儿童多见,主要见于2岁以下小儿。目前国际上报导原发性噬血细胞综合征成人病例越来越多,甚至70岁以上病例也有报导。是先天免疫缺陷导致细胞功能的异常引起疾病的发生。少部分患者有明确家族史,一大部分患者家族中找不到类似的病人。由于涉及先天遗传因素基因异常导致免疫缺陷,造血干细胞移植是最终治愈疾病唯一的治疗方式。

(二)临床表现及诊断标准:

由于该病主要是无效免疫导致大量免疫细胞活化,分泌大量细胞因子从而对机体造成的进行性的免疫损伤,导致机体持续发热、血象下降、肝脾肿大、凝血异常、多脏器功能异常等严重问题。

1、目前诊断仍然依据国际组织细胞学会2004年制定的诊断标准:

(1)发热

(2)脾肿大

(3)血细胞减少(外周血2系以上减少)

Hb<90g/L(新生儿<100g/L),PLT<100x10/L,ANC<1.0 x10 /L

(4)高三酸甘油血症 (≥3.0mmol/L)或/和低纤维蛋白血症(≤1.5g/L)

(5)BM、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现

(6)NK细胞活性减低或缺乏

(7)铁蛋白≥500mg/L

(8)可溶性CD25水平≥2400U/ml

满足以上中5条标准或分子生物学诊断确定相关基因即可确诊。 9 9

2、如何进行有效分类,筛选出原发HLH病例:

因为原发性HLH先天遗传因素导致疾病发生,因此造血干细胞移植是唯一可治愈疾病的治疗手段。因此疾病初期要结合基因学、细胞功能学、治疗反应等进一步判断有无原发的可能,尽早进行移植推荐,才能更有效治疗指导。如果患儿伴有以下情况:1、HLH相关基因检测明确异常;2、细胞功能学检测:CD107a、NK细胞活性等持续明显降低等,被认为原发性噬血细胞综合征。但目前的检测手段不足以筛选全部可能有原发因素的患者,需结合治疗反应,病毒检测等综合分析。

(三)治疗

1、化疗:

化疗的目的主要是清除过度活化的免疫细胞和大量的细胞因子。目前公认的治疗HLH的方案为HLH-94方案和HLH-2004方案。经过10多年的临床观察,目前国际上最新的观点认为2004方案比较94方案并没有明显优势。94方案即为VP-16加地塞米松的治疗,04方案在此基础上加用环孢素。另外对于一部分难治复发病例,我们中心也尝试HLH二线、三线方案,取得了很好的疗效。

化疗有效患者可以获得快速的缓解。缓解后没有造血干细胞移植指征的患儿,可以在病情稳定后停药观察。有移植指征患者在缓解期尽早进行造血干细胞移植。

2、造血干细胞移植:

造血干细胞移植的目的是移植健康正常供者的造血干细胞,在患者体内植入,从而使患者达到重建免疫的目的,治愈疾病。

哪种情况需要移植?

(1)有明确HLH相关基因异常的患儿;(2)细胞功能学异常:如:CD107a、NK细胞活性等持续明显降低等;(3)EBV-DNA持续阳性,在疾病缓解期不能阴转,病毒高拷贝数大于三个月;

(4)常规治疗疾病不缓解或缓解后再次复发,被认为难治性HLH;(5)噬血细胞综合征累及中枢。具有移植适应症患者在疾病早期缓解后,选择合适供者尽早移植。

(四)预后

噬血细胞综合征被认为是血液科危重病种,起病急、病情重、进展快,死亡率极高,但通过有经验医生及时有效治疗,疾病也可快速恢复。但由于对这一疾病认识程度、治疗手段的差别,使一部分病例得不到及时诊断、有效治疗从而延误病情导致死亡。

另外,由于目前很多对于该疾病移植的重要性及时机认识不清,使大多数具有移植适应症噬血患儿得不到合理推荐,病情反复发作,贻误移植的最佳时期,导致后续治疗的困难和治疗经费的增加。目前HLH患者疾病缓解状态移植效果最佳,长期生存可以达到70-80%,并且缓解后越早移植疗效越佳。所以目前推荐,噬血细胞综合征患儿发病后,治疗过程中,早期判断有无移植指征,如具有移植指征患者,病情缓解尽早移植。

(五)结语

有报导,噬血细胞综合征的发病率1/1000000,相当于每年有上千的新增的病例。但由于仍有一部分病例因误诊、不明原因死亡等原因,实际的发病率应该远不止这些。目前对该病有经验的医生和中心少之又少,加之社会对该病的认识度的缺失,使该病及时的诊断、合理的治疗以及社会的救助受到很大的限制。并且该病由于起病凶险、治疗难度相对较大、花费的经费也相对较大,给家庭带来很大负担,受苦的就是这类患者和家属。我国是病毒的大国,EB病毒相关的噬血细胞综合征发病率及发病凶险远远高于欧美,我国关于噬血细胞综合征的诊治起步较晚,但随着近年来国际交流与自身的完善,我国一些专业收治噬血细胞综合征的血液中心的诊断、治疗、造血干细胞移植水平已经接近于发达国家,通过及时专业的救治,绝大多数噬血细胞综合征患儿可以有效治疗,最终康复。

北京京都儿童医院血液肿瘤科主任 孙媛